Istituito nel 1626 dal conte don Paolo Boschetti, per l'educazione dell'aristocrazia, il collegio che verrà di lì a poco detto di San Carlo o dei Nobili trovò una prima sede presso la Commenda dei Cavalieri di Malta in contrada San Giovanni del Cantone; quindi si stabilì nell'isolato tra la via Emilia e l'odierna via San Carlo dopo l'acquisto nel 1639 di case appartenenti ai nobili Molza.

Si andò delineando un vasto blocco urbano, su cui venne a costituirsi l'odierno palazzo su progetto dell'architetto ducale Bartolomeo Avanzini; i lavori iniziarono nel 1664, e quindi proseguirono sotto la direzione di Gaspare Vigarani, ingegnere al servizio della corte estense, e del capomastro Giovan Pietro Piazza.

Presso il Collegio, diretto dalla Congregazione religiosa della Beata Vergine e di San Carlo si formarono i ceti dirigenti non solo del ducato estense ma anche di molte parti d'Italia: la scuola interna includeva lo studio delle arti e delle scienze e attività fisiche per la perfetta educazione dei futuri gentiluomini, governanti, comandanti militari, alti prelati. Verso la fine del Seicento, l'istruzione superiore del Collegio veniva equiparata a quella dello Studio universitario.

Dal periodo napoleonico il Collegio si aprì anche a ragazzi di famiglie maggiorenti e non esclusivamente nobili. Nel 1862 le scuole furono parificate a quelle governative, e un secolo dopo, nel 1970, la competenza dell'istruzione venne trasferita allo Stato.

Il Collegio assunse allora la funzione di Collegio universitario. Da vari anni, l'edificio del Collegio accoglie istituzioni culturali e d'istruzione di grande prestigio che afferiscono alla Fondazione Collegio San Carlo: la Scuola Internazionale d'Alti Studi, il Centro Culturale, il Centro Studi Religiosi e il Collegio Universitario, oltre all'importante Biblioteca del Collegio specializzata in filosofia, scienze umane e sociali e scienze religiose; inoltre, vengono promosse iniziative (corsi, convegni, seminari, conferenze, pubblicazioni a stampa e online) a carattere nazionale e internazionale, anche in collaborazione con altre istituzioni.

Notevolissimo il carattere monumentale del Collegio San Carlo, grandioso palazzo barocco progettato dalle maestranze ducali. Sulla via Emilia, il palazzo compie un'armonica curva, con l'elegante "Portico del Collegio", vero salotto cittadino, scandito da 31 colonne di marmo. Le prime 11 arcate, a partire dall'odierna via San Carlo, risalgono al cantiere seicentesco; il portico fu completato nel settore verso corso Canalgrande, con successive acquisizioni di case confinanti, nel 1764 dall'ingegnere ducale Pietro Termanini che uniformò la facciata sul modello seicentesco, nel corso della grande impresa di rettificazione e sistemazione della via Emilia voluta da Francesco III d'Este. Le "mostre" dei negozi sotto il portico, in materiale lapideo, furono eseguite sul sobrio ma raffinato disegno dell'ingegnere-architetto Cesare Costa sulla metà dell'800, autore anche della facciata sulla via San Carlo.

Entrando da via San Carlo, superato l'atrio sulla destra si erge la statua di San Carlo, opera seicentesca di Giovanni Lazzoni, scultore attivo per gli Este; quindi si sale il grandioso scalone a forbile, progettato da Avanzini con uno sviluppo di rampe che rammenta quello del Palazzo Ducale di Sassuolo, pure da lui progettato. Si giunge così alla galleria che prospetta sul cortile; le pareti dello scalone e della galleria esibiscono ritratti degli illustri allievo del San Carlo, fra cui due ammiragli della Repubblica di Venezia, il letterato Ippolito Pindemonte amico di Foscolo, lo storico dell'arte Leopoldo Cicognara. 

Si giunge alla spettacolare Sala dei Cardinali, a doppia altezza, con superbi affreschi di Pellegrino Spaggiari, decoratore reggiano autore delle finte architetture, e di Antonio Consetti, pittore di corte, che nella volta raffigura allegorie delle varie discipline e delle virtù attorno a Minerva, dea della Sapienza; alle pareti i ritratti dei cardinali che furono allievi del collegio e gli stemmi delle più cospicue famiglie i cui rampolli furono qui educati.

A destra, il lungo corridoio con i ritratti dei rettori - fra i quali, dipinti ottocenteschi di noti maestri come Adeodato Malatesta e Luigi Manzini - fino al Teatro, incantevole e raro ambiente d'impostazione settecentesca - le recite, i saggi musicali e le rappresentazioni teatrali erano abituali per i convittori - con la volta decorata negli anni '30 del Novecento dal modenese Arcangelo Salvarani con Minerva che illumina le arti e le scienze. Poco lontano, la cappella del Collegio, gioiello di ottocentesca eleganza, realizzata nel 1859 da Cesare Costa e decorata alle pareti da Adeodato Malatesta, con la Presentazione di Maria al tempio, settecentesca tela di Antonio Consetti sull'altare.