I primi documenti che attestano l'esistenza della chiesa risalgono al 1318. Subì un primo ingrandimento nel 1331, secondo le disposizioni testamentarie di Obizzo I della Rosa. Nel 1375 divenne parrocchiale per volere di Niccolò II e di Alberto V d'Este. In segno di riconoscenza la Comunità dedicò la chiesa a San Giorgio, protettore di Ferrara, allora capitale estense. Dipendente dalla pieve di Castellarano, ottenne il privilegio di un proprio fonte battesimale nel 1428; nel 1594 Marco III Pio, signore di Sassuolo, e la moglie Clelia Farnese ottennero dal cardinale Pietro Aldobrandini che San Giorgio divenisse autonoma dalla pieve di Castellarano. Nel 1624 la bolla di Urbano VIII sancì la separazione e nel 1629 fu concesso il privilegio del titolo di Collegiata.

Nel 1646, in occasione di lavori di restauro, si ordinò a Jean Boulanger, l'allievo di Guido Reni protagonista della decorazione pittorica del Palazzo Ducale sassolese, l'esecuzione di un grande quadro raffigurante la Madonna col Bambino e i santi patroni di Sassuolo. Il campanile originale, del 1495, venne rifatto nel 1687. Su disegno dell'architetto sassolese Antonio Paltrinieri nel 1691 si allargò il coro, dotandolo anche degli stalli per i canonici della Collegiata. Essendo divenuta la chiesa insufficiente a contenere i fedeli, nel 1755 s'incaricò l'architetto veneziano Pietro Bezzi di elaborare il progetto per una nuova chiesa; dal 1757 fu sostituito da Domenico Lucenti e Giovanni Battista Massari, che rividero il progetto con soluzioni in linea con gli esiti dell'architettura settecentesca emiliana. La Collegiata fu riaperta al culto nel 1762.

Le presenze artistiche più cospicue sono la pala al centro dell'abside, dove Jean Boulanger, attorno alla metà del Seicento, ha raffigurato la Madonna col Bambino in gloria, venerata da San Giorgio e dagli altri patroni di Sassuolo e le due pale settecentesche dei primi altari laterali: a destra, nella cappella dei nobili Baggi, San Camillo de' Lellis che benedice un moribondo di Francesco Vellani, fra i maggiori pittori del pieno Settecento estense, e a sinistra la Madonna del Buon Consiglio di Antonio Bresciani. Sotto l'altar maggiore è conservata l'urna del 1648 con il corpo di San Ruffino martire, uno dei protettori della città. Notevoli gli altari in stile barocchetto con statue in stucco, opere dello scultore bolognese Antonio Schiassi, poco dopo la metà del Settecento.