In una terra di Etruschi e Celti, e prima ancora probabilmente dei Liguri, l'abitato dell'odierna Modena entra nella storia nel 183 a.C. con la fondazione di Mùtina, colonia romana lungo la via Emilia, fondata dal console Marco Emilio Lepido nel 187 a.C.. Il toponimo "Mùtina" sembra tramandare un'origine etrusca, forse derivato dalla radice "Mut", rialzo di terra; altra ipotesi la derivazione da "Muthuo", divinità etrusca dei campi e della fecondità.

Nel 44 a.C. Cicerone scrive di una Mùtina splendidissima, centro fra i più fiorenti dell'Italia settentrionale, con edifici pubblici ornati da statue, lussuose domus patrizie, botteghe con i prodotti dell'artigianato e dell'agricoltura che si affacciavano sulle strade lastricate dall'intensa vita urbana. È ipotizzabile che Mùtina avesse pianta pressoché quadrata, disposta sulle due arterie principali del cardo, probabilmente l'odierno corso Canalgrande, e il decumano, la via Emilia. Un'area pubblica monumentale, databile dal II al IV secolo d.C., fu riportata alla luce da scavi di metà Ottocento nella zona sud est dell'attuale centro storico, in corrispondenza di rua Pioppa e di corso Adriano; è poi probabile che l'anfiteatro di cui parlano le fonti sorgesse tra le vie Canalino e Mondatora, isola urbana dal singolare andamento curvilineo. Le principali vie d'accesso alla città erano fiancheggiate dalle necropoli, ricche di monumenti, come l'ara di Vetilia Egloge, della metà del I secolo d.C., rinvenuta lungo la via Emilia, ora nel Lapidario Romano dei Musei Civici.

La prosperità di Mutina è documentata dai raffinati reperti nelle raccolte del Palazzo dei Musei: il Museo Lapidario Estense, il Lapidario Romano dei Musei Civici, il Museo Civico Archeologico Etnologico. Vari materiali lapidei d'età romana furono poi reimpiegati nella costruzione del Duomo, a partire dal 1099, dove si possono tuttora ammirare. Una vasta area archeologica romana è stata riportata alla luce da recenti scavi nel Parco Novi Sad.

Le invasioni barbariche, la crisi del potere centrale e le inondazioni causate da fiumi e torrenti non più regimentati dalla quotidiana attività agricola provocheranno una lunga decadenza del territorio. In particolare, tra VI e VII secolo d.C., devastanti inondazioni ricoprono di fango l'area urbana, tanto che ora il livello romano giace a una profondità di almeno 4 m. La popolazione si trasferirà sull'altura di Cittanova sulla via Emilia, odierna frazione a ovest di Modena, che diverrà "corte" amministrativa longobarda.